Albendazol w terapii przeciwnowotworowej – nowe możliwości leczenia

Czy albendazol łączy działanie przeciwnowotworowe z przeciwpasożytniczym?

Albendazol (ABZ) jest lekiem przeciwpasożytniczym z grupy benzimidazoli, stosowanym zarówno w medycynie weterynaryjnej, jak i ludzkiej. W ostatnich latach zainteresowanie tym związkiem znacząco wzrosło ze względu na jego potencjalne zastosowanie w terapii przeciwnowotworowej. Badania wykazały, że ABZ wykazuje obiecujące działanie przeciwko rakowi wątrobowokomórkowemu, rakowi jajnika, a także posiada efekt antyproliferacyjny wobec linii komórkowych ostrej białaczki limfoblastycznej. Dodatkowo, substancja ta może wzmacniać skuteczność kliniczną terapii anty-TNF w nieswoistych chorobach zapalnych jelit oraz wykazuje znaczny potencjał w leczeniu raka jelita grubego.

Istotnym wyzwaniem w opracowaniu skutecznych formulacji ABZ jest jego niska rozpuszczalność i biodostępność. W Biofarmaceutycznym Systemie Klasyfikacji (BCS) albendazol jest klasyfikowany jako substancja klasy II/IV, charakteryzująca się niską rozpuszczalnością i wysoką/niską przepuszczalnością. Jest to słaba zasada o rozpuszczalności zależnej od pH, wynoszącej zaledwie 0,016 mg/ml w roztworze buforowym o pH 6,0, podczas gdy w środowisku kwaśnym (pH 1,2) rozpuszczalność wzrasta do 1,520 mg/ml. Ta właściwość powoduje, że wchłanianie ABZ jest wyższe w regionie żołądkowym niż w jelicie, co zmniejsza ilość niewchłoniętego leku dostępnego w dolnych częściach przewodu pokarmowego. Ponieważ albendazol działa bezpośrednio przeciwko helmintom jelitowym, a także ze względu na jego potencjalne zastosowanie w innych chorobach okrężnicy, wyższe stężenie ABZ w dolnych częściach przewodu pokarmowego jest pożądane dla lepszego efektu terapeutycznego.

Jak zoptymalizować bezpieczeństwo i rozpuszczalność leku?

Należy również podkreślić aspekty bezpieczeństwa stosowania albendazolu. Badania sugerują, że pewne dawki metabolitu ABZ – siarczanu albendazolu – mogą być odpowiedzialne za toksyczność płodową u zwierząt. Wykazano, że dawki 10 mg/kg/dzień u królików oraz dawki 6,6 mg i 8,8 mg/kg/dzień i wyższe u szczurów powodowały toksyczność rozwojową. Natomiast nie zaobserwowano toksyczności rozwojowej u królików, szczurów i psów przy dawce 5 mg/kg/dzień. Aby złagodzić toksyczne efekty wyższych dawek, miejscowe ukierunkowanie ABZ może stanowić możliwość zmniejszenia dawki wymaganej do osiągnięcia aktywności przeciwpasożytniczej. W przypadku raka okrężnicy, miejscowe dostarczanie i poprawiona rozpuszczalność albendazolu zmniejszyły stężenie hamujące o połowę maksymalną (IC50) w liniach komórkowych raka jelita grubego.

Do tej pory stosowano różne podejścia w celu zwiększenia rozpuszczalności albendazolu, w tym tworzenie soli z różnymi kwasami, formulację dyspersji stałych, dyspersji stałych wrażliwych na pH, nanosuspensji oraz samomikroemulgujących systemów dostarczania leków w tabletkach do żucia. Formułowano również wielocząsteczkowe postacie leku, pellety załadowane ABZ na Avicel^®, z różnymi środkami hydrofilowymi w celu zwiększenia rozpuszczalności ABZ. Innym podejściem do poprawy rozpuszczalności słabo zasadowych leków jest zastosowanie modyfikatorów pH w postaciach leku o przedłużonym uwalnianiu.

Czy innowacyjne pellety TAP optymalizują dostarczanie albendazolu?

Aby przezwyciężyć te ograniczenia, badacze opracowali innowacyjną wielocząsteczkową postać leku o zmodyfikowanym uwalnianiu, wykorzystującą funkcjonalne rdzenie pelletów składające się w 100% z kwasu winowego (TAP). W opracowanej formulacji zastosowano Eudragit® FS (EuFS) jako polimer umożliwiający celowane dostarczanie ABZ do regionów o wyższym pH, zapobiegając tym samym jego uwalnianiu w regionie żołądkowym. Dla bardziej niezawodnego uwalniania, jako polimer zależny od czasu, wykorzystano Eudragit® RS (EuRS) lub Eudragit® RL (EuRL). Hipoteza badawcza zakładała, że w miejscu docelowym o wyższym pH, zwiększenie rozpuszczalności przez funkcjonalne rdzenie modyfikujące pH zwiększy lokalną rozpuszczalność ABZ.

W badaniach porównano uwalnianie ABZ z pelletów powlekanych polimerem na bazie kwasu winowego z pelletami o takiej samej strukturze warstw, ale wykorzystującymi obojętny rdzeń z cukru lub mikrokrystalicznej celulozy (MCC). Badano również pH mikrośrodowiskowe metodą zawiesinową, gdzie porównywano pH supernatantu z zawiesiny TAP z różnymi warstwami powlekającymi. Zmianę koloru wywołaną rozpuszczeniem kwasu winowego z powlekanych pelletów obserwowano również w komórce mikrofluidycznej, potwierdzając obniżający wpływ kwasu winowego na pH mikrośrodowiskowe i demonstrując różne zachowania rozpuszczania kwasu winowego z warstw powlekających zależnych od czasu i pH.

Jak wyniki badań in vitro kształtują perspektywy kliniczne?

Wyniki badań wykazały, że pellety z kwasu winowego, wykorzystywane jako funkcjonalne startery rdzeniowe, są w stanie utrzymać lokalne kwaśne mikrośrodowisko wewnątrz powlekanych pelletów, ułatwiając zwiększoną rozpuszczalność i uwalnianie albendazolu z pelletów powlekanych dojelitowo w warunkach podwyższonego pH. W przeciwieństwie do formulacji wykorzystujących wyłącznie polimery zależne od czasu, gdzie uwalnianie kwasu winowego jest przyspieszone przy wyższym pH w zależności od przepuszczalności powłoki polimerowej, dodatkowe zastosowanie warstwy EuFS skutecznie hamuje przedwczesne wymywanie kwasu winowego, zachowując tym samym kwaśne pH mikrośrodowiskowe.

Badania wykazały również, że połączenie polimeru zależnego od czasu EuRS z polimerem reagującym na pH EuFS było preferowane w porównaniu z EuRL-EuFS lub samym EuFS, ponieważ dawało bardziej znaczący profil opóźnionego uwalniania, tym samym bardziej niezawodnie zapobiegając uwalnianiu leku w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Zaobserwowano zwiększone uwalnianie albendazolu z powlekanych polimerem pelletów na bazie kwasu winowego (TAP) w porównaniu z pelletami o identycznej strukturze warstw, ale z obojętnymi rdzeniami cukrowymi lub z mikrokrystalicznej celulozy (MCC).

Badania in vitro uwalniania leku wykazały, że uwalnianie ABZ było uznane za kompletne z pelletów powlekanych ABZ w ciągu pierwszych 15 minut, niezależnie od materiału rdzeniowego, co przypisuje się rozpuszczalności ABZ zależnej od pH. Jednakże po nałożeniu warstwy EuRS 10% na powierzchnię, pellety TAP zwiększyły uwalnianie w porównaniu do innych rdzeni niemodyfikujących pH. W porównaniu z warstwą zależną od czasu EuRS, zastosowanie powłoki polimerowej zależnej od pH na wierzchu warstwy zależnej od czasu zapobiegło wczesnemu uwalnianiu ABZ przy niższym pH. Skumulowane uwalnianie leku (%) z pelletów powlekanych dojelitowo w pierwszych 2 godzinach przy pH 1,2 było mniejsze niż 1%. Po zmianie pH z 1,2 na 6,8 po 2 godzinach, uwalnianie ABZ zaczęło nieznacznie wzrastać przez kolejne 4 godziny, mimo że EuFS jest generalnie nierozpuszczalny przy pH 6,8. Po zmianie pH na 7,2 po 6 godzinach, szybkość uwalniania gwałtownie wzrosła, a prawie 100% leku zostało uwolnione z rdzeni powlekanych TAP w ciągu 24 godzin.

Badania osmolalności wykazały, że roztwór TAP wykazywał najwyższą osmolalność, mierzoną na około 0,570 Osmol/kg. W porównaniu roztwór kulek cukrowych wykazywał niższą osmolalność, około jedną trzecią osmolalności TAP, podczas gdy nierozpuszczalna w wodzie MCC prowadziła do osmolalności wynoszącej 0, zgodnie z oczekiwaniami. Wyższa osmolalność TAP sugeruje, że może ona wpływać na badania uwalniania in vitro, oprócz efektu pH mikrośrodowiskowego.

Badania mikrośrodowiskowego pH wykazały, że pH supernatantu zawiesiny TAP-EuRS10%-EuFS25% jest bardziej kwaśne niż dla TAP-EuRS10%. Gdy warstwa powlekająca EuFS jest stosowana w połączeniu z warstwą zależną od czasu, kwas winowy jest zachowany i nie wypłukuje się z formulacji przy pH 6,8. pH zawiesiny pozostaje kwaśne przez całe 4 godziny w przypadku pelletów EuRS-EuFS, wskazując na obecność TAP jako modyfikatora pH, co zwiększa rozpuszczalność i prowadzi do wyższego uwalniania ABZ w porównaniu z rdzeniami cukrowymi i MCC.

Badania termodynamicznej rozpuszczalności potwierdziły, że ABZ wykazuje zależną od pH słabą rozpuszczalność w wodzie. Najniższą wartość rozpuszczalności ABZ zarejestrowano przy pH 6,8 (12,21 ± 0,24 µg/ml) i pH 7,2 (4,61 ± 0,19 µg/ml) ze względu na dominację niezjonizowanej formy ABZ, podczas gdy maksymalna rozpuszczalność proszku ABZ występowała przy pH 1,2 (834,47 ± 79 µg/ml). Obecność TAP w roztworze buforowym o pH 6,8 zmniejszała pH i zwiększała rozpuszczalność ABZ ze względu na kationową formę ABZ. Pomiary potwierdziły, że w zależności od stosunku TAP-ABZ, rozpuszczalność ABZ może być wpływana, z wyższą wartością obserwowaną przy wyższych stężeniach TAP. Rozpuszczalność ABZ przy pH 6,8 w obecności TAP o różnych stosunkach wzrosła znacząco, co sugeruje, że obecność kwasu winowego skutecznie poprawiła rozpuszczalność ABZ.

Podsumowując, badania wykazały, że pellety z kwasu winowego funkcjonujące jako modyfikatory pH mikrośrodowiskowego mogą być wykorzystywane w połączeniu z powłokami polimerowymi do poprawy rozpuszczalności słabo zasadowych leków z klas BCS II-IV. Ta innowacyjna strategia formulacyjna ma potencjał do zwiększenia skuteczności terapeutycznej albendazolu w leczeniu chorób jelita grubego, w tym infekcji pasożytniczych i chorób nowotworowych, poprzez zwiększenie lokalnego stężenia leku w miejscu docelowym przy jednoczesnym ograniczeniu ogólnoustrojowej ekspozycji na lek.

Podsumowanie

Albendazol (ABZ) to lek przeciwpasożytniczy, który wykazuje również potencjał przeciwnowotworowy w leczeniu różnych typów nowotworów. Głównym ograniczeniem w jego stosowaniu jest niska rozpuszczalność i biodostępność, szczególnie w wyższych wartościach pH jelitowego. Naukowcy opracowali innowacyjną formulację wykorzystującą pellety z kwasu winowego (TAP) w połączeniu z powłokami polimerowymi Eudragit FS i RS/RL. Badania wykazały, że nowa postać leku skutecznie utrzymuje kwaśne mikrośrodowisko wewnątrz pelletów, zwiększając rozpuszczalność i uwalnianie albendazolu w miejscu docelowym. System zapewnia kontrolowane uwalnianie leku, zapobiegając jego przedwczesnemu uwolnieniu w żołądku, a jednocześnie osiągając prawie 100% uwolnienie w jelicie grubym w ciągu 24 godzin. Ta strategia formulacyjna może znacząco zwiększyć skuteczność terapeutyczną albendazolu w leczeniu chorób jelita grubego, jednocześnie minimalizując ekspozycję ogólnoustrojową i potencjalne działania niepożądane.