Neurocysticerkoza: objawy neurologiczne utrzymują się dekadę po leczeniu

Czy leczenie albendazolem chroni przed długoterminowymi objawami neurocysticerkozy?

Neurocysticerkoza (NCC) to infekcja ośrodkowego układu nerwowego wywołana przez postać larwalną tasiemca wieprzowego Taenia solium, stanowiąca najczęstszą pasożytniczą chorobę OUN i istotną przyczynę napadów padaczkowych w krajach o niskim i średnim dochodzie. Światowa Organizacja Zdrowia szacuje, że liczba osób zakażonych wynosi 2,56–8,30 miliona, a rocznie z powodu NCC umiera około 50 000 osób. Choroba powoduje utratę 2,8 miliona lat życia skorygowanych o niepełnosprawność (DALY).

Standardowe leczenie NCC obejmuje leki przeciwpasożytnicze – głównie albendazol, często w skojarzeniu z prazikwantelem u pacjentów z więcej niż dwoma torbielami w miąższu mózgu – oraz terapię objawową, w tym leki przeciwpadaczkowe. Skuteczność albendazolu w eliminacji pasożyta jest ograniczona: zabija około 60% torbieli NCC, a 38–49% pacjentów osiąga całkowite rozwiązanie żywych torbieli w ciągu 6 miesięcy po leczeniu. Lek jest mniej skuteczny wobec torbieli w lokalizacjach pozamiąższowych oraz wobec torbieli w fazie degeneracji, a nie działa na zwapniałe torbiele, które choć martwe, mogą nadal wywoływać objawy.

Dotychczasowe badania koncentrowały się na krótkoterminowych efektach leczenia (do 8 lat obserwacji), wykazując niejednoznaczne korzyści w zakresie redukcji napadów. Metaanaliza 7 badań klinicznych nie potwierdziła istotnego zmniejszenia częstości nawrotów napadów u większości pacjentów leczonych albendazolem. Dwa inne badania wykazały redukcję liczby napadów z uogólnieniem (napady uogólnione lub ogniskowe z wtórnym uogólnieniem), ale nie wpływ na ogólną liczbę napadów czy napady ogniskowe bez uogólnienia. Długoterminowy profil objawowy NCC oraz jego związek z leczeniem przeciwpasożytniczym pozostawał nieznany.

Jak przeprowadzono 12-letnie badanie obserwacyjne pacjentów z NCC?

Dane pochodziły z randomizowanego badania klinicznego oceniającego skuteczność albendazolu w leczeniu NCC, przeprowadzonego w latach 2001–2005 w 6 szpitalach w Ekwadorze. Do badania włączono 170 pacjentów z nowo rozpoznaną NCC (objawy w ciągu ostatnich 2 miesięcy) potwierdzoną w tomografii komputerowej (CT) lub rezonansie magnetycznym (MRI), z obecnością aktywnych i/lub degenerujących torbieli. Wykluczano pacjentów z wyłącznie zwapniałymi torbielami, kobiety w ciąży oraz osoby z innymi poważnymi schorzeniami współistniejącymi.

Uczestnicy byli randomizowani do grupy otrzymującej albendazol 400 mg co 12 godzin przez 8 dni lub placebo. Wszyscy pacjenci otrzymywali prednizon 75 mg dziennie przez 8 dni z następowym stopniowym odstawianiem oraz leczenie objawowe, w tym leki przeciwpadaczkowe przez minimum 1–2 lata. Pierwotna obserwacja trwała 2 lata z obrazowaniem w punkcie wyjściowym oraz po 1, 6, 12 i 24 miesiącach.

W 2017 roku, 12 lat po zakończeniu badania (14–16 lat po diagnozie NCC), zebrano dane o długoterminowych objawach u 94 z 170 pierwotnych uczestników (55,3%). Informacje pozyskano z dokumentacji medycznej (n=59), bezpośredniego kontaktu z pacjentami (n=17) lub ich rodzinami (n=18). Analizowano występowanie dowolnych objawów neurologicznych (napady padaczkowe, bóle głowy, zaburzenia poznawcze, sensoryczne i ruchowe) oraz ich związek z leczeniem i charakterystyką torbieli przy ostatnim obrazowaniu.

Do analizy statystycznej wykorzystano test dokładny Fishera dla zmiennych kategorycznych, test Manna-Whitneya dla zmiennych numerycznych oraz regresję log-dwumianową i standaryzowaną regresję logistyczną do oszacowania ryzyka względnego (RR) z 95% przedziałami ufności, uwzględniając wiek, płeć pacjentów oraz cechy torbieli (lokalizacja pozamiąższowa, obecność zwapnień).

Jakie objawy neurologiczne utrzymują się dekadę po leczeniu NCC?

Spośród 94 pacjentów objętych analizą (49 w grupie albendazolu, 45 w grupie placebo), średni wiek wynosił 55,1 lat, a 53,2% stanowili mężczyźni. Przy ostatnim obrazowaniu (najczęściej po 24 miesiącach od diagnozy) średnia liczba torbieli wynosiła 8,1, przy czym 50% pacjentów miało zwapniałe torbiele, 40,4% – torbiele aktywne, 34,3% – torbiele przejściowe, a 11,7% osiągnęło całkowite rozwiązanie torbieli (brak widocznych zmian w ostatnim badaniu obrazowym).

W okresie 12 lat po zakończeniu badania klinicznego 52,1% uczestników zgłosiło jakiekolwiek problemy zdrowotne, w tym 48,9% doświadczyło przynajmniej jednego objawu neurologicznego. Najczęstsze objawy neurologiczne to:

• Napady padaczkowe – 26,6% pacjentów (25/94)
• Bóle głowy (w tym migreny) – 22,3% pacjentów (21/94)
• Inne objawy neurologiczne – zaburzenia poznawcze, sensoryczne, ruchowe (występujące sporadycznie)

Wśród pacjentów z napadami padaczkowymi niemal wszyscy (96%) mieli tylko jeden napad w ciągu 12 lat obserwacji, ale 64% nadal przyjmowało leki przeciwpadaczkowe w momencie kontroli. Czas od diagnozy NCC do ostatniego napadu wynosił ponad 10 lat u 60% pacjentów, 5–10 lat u 24% i poniżej 5 lat u 16%.

Charakterystyka napadów padaczkowych obejmowała: napady uogólnione (72% przypadków), napady ogniskowe (40%), w tym napady ogniskowe świadome (32%) i napady ogniskowe z zaburzeniem świadomości (12%). Jeden pacjent doświadczył stanu padaczkowego.

Co istotne, wśród 11 pacjentów bez widocznych torbieli przy ostatnim obrazowaniu, 3 osoby (27,3%) zgłosiły napady padaczkowe. Dodatkowo, spośród 24 pacjentów z wyłącznie zwapniałymi torbielami, 14 osób (58,3%) zgłosiło objawy neurologiczne, w tym 8 (33,3%) – napady, a 9 (37,5%) – bóle głowy.

Czy albendazol wpływa na długoterminowy profil objawowy?

Analiza nie wykazała istotnych statystycznie różnic w występowaniu długoterminowych objawów między grupą leczoną albendazolem a grupą placebo. W surowym modelu regresji log-dwumianowej leczenie albendazolem było związane z niewielkim, nieistotnym trendem w kierunku niższego ryzyka wszystkich badanych objawów:

• Dowolne objawy zdrowotne: RR = 0,96 (95% CI: 0,65–1,41; p = 0,686)
• Dowolne objawy neurologiczne: RR = 0,92 (95% CI: 0,61–1,39; p = 0,714)
• Napady padaczkowe: RR = 0,85 (95% CI: 0,43–1,66; p = 0,752)
• Bóle głowy: RR = 0,83 (95% CI: 0,39–1,77; p = 0,639)

W standaryzowanych wieloczynnikowych modelach regresji logistycznej, po uwzględnieniu wieku, płci i cech torbieli, wyniki były podobne, potwierdzając brak istotnego wpływu leczenia albendazolem na długoterminowe objawy (napady padaczkowe: RR = 0,84, p = 0,501; bóle głowy: RR = 0,83, p = 0,491).

„Nasze wyniki sugerują, że chociaż albendazol może mieć pewne krótkoterminowe korzyści w zakresie objawów, jego długoterminowy wpływ może być ograniczony” – piszą autorzy badania. Sugerują oni, że korzyści z szybszego zabicia pasożyta przez leki przeciwpasożytnicze prawdopodobnie zanikają w czasie, gdyż pasożyty u nieleczonych pacjentów naturalnie obumierają, a długoterminowy wpływ leczenia na objawy doświadczane przez pacjentów z NCC wydaje się minimalny.

Czy lokalizacja torbieli i obecność zwapnień wpływają na długoterminowe objawy?

Analiza nie wykazała istotnego statystycznie związku między lokalizacją torbieli (pozamiąższowa vs. wyłącznie miąższowa) a ryzykiem długoterminowych objawów. W surowym modelu log-dwumianowym obecność torbieli w lokalizacjach pozamiąższowych była związana z nieistotnym trendem w kierunku niższego ryzyka wszystkich objawów:

• Dowolne objawy: RR = 0,96 (p = 0,865)
• Objawy neurologiczne: RR = 0,94 (p = 0,792)
• Napady padaczkowe: RR = 0,43 (p = 0,139)
• Bóle głowy: RR = 0,68 (p = 0,444)

Podobnie, obecność zwapniałych torbieli przy ostatnim obrazowaniu nie wykazała istotnego związku z długoterminowymi objawami, choć obserwowano niewielki trend w kierunku wyższego ryzyka objawów neurologicznych:

• Objawy neurologiczne: RR = 1,09 (p = 0,680)
• Napady padaczkowe: RR = 1,08 (p = 0,815)
• Bóle głowy: RR = 1,62 (p = 0,224)

Warto podkreślić, że spośród 24 pacjentów z wyłącznie zwapniałymi torbielami przy ostatnim badaniu obrazowym, 35,7% leczonych albendazolem i 30% otrzymujących placebo doświadczyło napadów padaczkowych w okresie obserwacji. Zwapniałe torbiele NCC mogą nadal uwalniać antygeny, a obrzęk wokół zwapniałych ognisk został opisany i może wyjaśniać utrzymujące się napady – choć obrzęk może być także skutkiem samych napadów.

Brak istotnych związków może wynikać z rozwiązywania się torbieli w czasie oraz faktu, że tylko wyniki obrazowania bliskie momentowi wystąpienia objawów mogą być istotne prognostycznie. Autorzy sugerują konieczność dłuższej obserwacji z powtarzanym obrazowaniem, aby lepiej zrozumieć, dlaczego wielu pacjentów nadal doświadcza objawów ponad dekadę po diagnozie NCC.

Co oznaczają te wyniki dla praktyki neurologicznej?

Wyniki badania wskazują na wysoką częstość przewlekłych problemów zdrowotnych związanych z neurocysticerkozą, z prawie połową pacjentów zgłaszającą objawy neurologiczne nawet 12 lat po leczeniu. Fakt, że 17% pacjentów nadal przyjmowało leki przeciwpadaczkowe 14–16 lat po diagnozie, podkreśla przewlekły charakter tej choroby i potrzebę długoterminowej opieki medycznej.

Brak istotnego długoterminowego wpływu leczenia albendazolem na objawy neurologiczne sugeruje, że obecne protokoły terapeutyczne wymagają rewizji. Chociaż leki przeciwpasożytnicze mogą przynosić pewne krótkoterminowe korzyści poprzez szybsze eliminowanie pasożytów, ich wpływ na jakość życia pacjentów w dłuższej perspektywie pozostaje ograniczony. Niektóre analizy sugerują, że związek między albendazolem a napadami jest złożony i zmienia się w czasie – z początkowo mniejszą liczbą napadów w grupie leczonej, ale następnie większą liczbą napadów w późniejszym okresie, co może być związane z ewolucją torbieli pod wpływem leku.

Klinicyści powinni być świadomi, że:

• Pacjenci z NCC wymagają długoterminowego monitorowania neurologicznego niezależnie od zastosowanego leczenia przeciwpasożytniczego
• Obecność zwapniałych torbieli lub całkowite rozwiązanie zmian w obrazowaniu nie wyklucza ryzyka przyszłych napadów – 3,2% pacjentów bez widocznych torbieli doświadczyło napadów w okresie obserwacji
• Pacjenci z tylko zwapniałymi torbielami (33,3%) mogą nadal doświadczać napadów – dyskusja, czy są to napady prowokowane czy nieprowokowane, ma kluczowe znaczenie dla klasyfikacji padaczki
• Terapia objawowa, w tym długoterminowe leczenie przeciwpadaczkowe, pozostaje fundamentem opieki nad pacjentami z NCC

Niektórzy autorzy opisują NCC jako częstą przyczynę padaczki, jednak pozostaje pytanie, czy napady związane ze zwapniałymi torbielami można uznać za nieprowokowane. Według definicji Międzynarodowej Ligi Przeciwpadaczkowej (ILAE), padaczka to wystąpienie dwóch lub więcej nieprowokowanych napadów w odstępie ponad 24 godzin lub jednego napadu z prawdopodobieństwem kolejnych napadów wynoszącym co najmniej 60% w ciągu następnej dekady. Ostre napady objawowe wywołane przez aktywne i degenerujące torbiele nie są klasyfikowane jako padaczka, ale napady po całkowitym rozwiązaniu torbieli mogą spełniać kryteria napadów nieprowokowanych.

Jakie są główne ograniczenia tego długoterminowego badania?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń, które należy uwzględnić przy interpretacji wyników. Najważniejszym jest wysoka utrata pacjentów w obserwacji – dane długoterminowe zebrano jedynie od 55,3% pierwotnych uczestników (94/170). To zmniejsza nie tylko liczebność próby, ale także możliwość uogólnienia wyników, gdyż nie wiadomo, czy długoterminowy stan zdrowia osób, z którymi nie udało się nawiązać kontaktu, był podobny do uczestników włączonych do analiz.

Prawdopodobne jest, że osoby, z którymi udało się nawiązać kontakt, miały wyższą częstość długoterminowych problemów zdrowotnych, co ułatwiało dostęp do ich dokumentacji medycznej i danych kontaktowych. To sugeruje, że częstość długoterminowych objawów mogła być przeszacowana. Jednak nawet przy założeniu, że wszyscy nieujęci w analizie pacjenci nie mieli żadnych długoterminowych objawów, nadal 27,1% (46/170) uczestników doświadczyłoby objawów neurologicznych – co jest zgodne z wynikami innych badań (24,2% u pacjentów z torbielami podpajęczynówkowymi) i pozostaje bardzo wysokim odsetkiem.

Dodatkowe ograniczenia obejmują:

• Mała liczebność próby – ograniczała możliwość przeprowadzenia wieloczynnikowych modeli statystycznych z wszystkimi interesującymi zmiennymi i mogła prowadzić do błędów typu II (brak wykrycia rzeczywistych różnic)
• Błędy pomiarowe – możliwa błędna klasyfikacja objawów ze względu na niedokładność przypominania zdarzeń z ostatnich 12 lat, prawdopodobnie prowadząca do niedoszacowania częstości objawów
• Różnice w obrazowaniu – ostatnie badania obrazowe obejmowały zarówno CT, jak i MRI; zwapnienia są lepiej widoczne w CT, podczas gdy torbiele aktywne i degenerujące – w MRI, co mogło prowadzić do błędnej klasyfikacji
• Ograniczona zgodność między oceniającymi – zgodność odczytów radiologicznych CT i MRI dla NCC jest umiarkowana (kappa 0,4–0,7), co sugeruje potencjalną błędną klasyfikację lokalizacji i fazy torbieli
• Brak obrazowania w czasie obserwacji – ostatnie obrazowanie przeprowadzono 2 lata po diagnozie, więc nie wiadomo, co działo się przez kolejne 12 lat i czy nie doszło np. do ponownego zakażenia

Pomimo tych ograniczeń, badanie dostarcza unikalnych danych o najdłuższej jak dotąd obserwacji pacjentów z NCC i podkreśla pilną potrzebę dalszych badań nad długoterminowymi skutkami tej zaniedbanej choroby zakaźnej.

Jakie wnioski płyną dla przyszłych badań i terapii NCC?

To badanie, obejmujące najdłuższą jak dotąd obserwację pacjentów z neurocysticerkozą, dostarcza kluczowych informacji o przewlekłym charakterze tej choroby. Wyniki podkreślają potrzebę ponownej oceny obecnych protokołów leczenia i prowadzenia dodatkowych badań nad strategiami, które zapewnią pacjentom z NCC przyszłość wolną od objawów neurologicznych.

Przyszłe badania powinny koncentrować się na kilku kluczowych obszarach:

• Skuteczniejsze metody leczenia – zarówno w zakresie eliminacji pasożyta, jak i złagodzenia objawów pacjentów, szczególnie długoterminowych
• Rola zwapniałych torbieli – zrozumienie mechanizmów, poprzez które martwe, zwapniałe torbiele mogą nadal wywoływać objawy neurologiczne, w tym napady padaczkowe
• Dłuższa obserwacja z obrazowaniem – regularne badania MRI/CT w trakcie wieloletniej obserwacji mogą pomóc wyjaśnić, dlaczego wielu pacjentów nadal doświadcza objawów ponad dekadę po diagnozie
• Definicja padaczki w kontekście NCC – rozstrzygnięcie, czy napady związane ze zwapniałymi torbielami są prowokowane czy nieprowokowane, ma fundamentalne znaczenie dla klasyfikacji i leczenia
• Terapie ukierunkowane na mechanizmy chorobotwórcze – nie tylko na eliminację pasożyta, ale także na modulację odpowiedzi immunologicznej i zapobieganie przewlekłym powikłaniom neurologicznym

Neurocysticerkoza pozostaje zaniedbaną chorobą zakaźną, zarówno według CDC, jak i WHO, a to zaniedbanie wpływa na pacjentów przez całe ich życie. Fakt, że prawie połowa pacjentów doświadcza objawów neurologicznych ponad dekadę po diagnozie, wskazuje, że NCC jest w istocie chorobą przewlekłą wymagającą długoterminowej, kompleksowej opieki medycznej.

Złożoność mechanizmów chorobotwórczych NCC i wieloczynnikowy charakter jej krótko- i długoterminowych skutków klinicznych wymagają holistycznego podejścia terapeutycznego. Autorzy badania konkludują, że konieczna jest nie tylko poprawa metod eliminacji pasożyta, ale przede wszystkim rozwój strategii skutecznie łagodzących objawy i poprawiających jakość życia pacjentów w perspektywie wieloletniej. Tylko takie kompleksowe podejście może zapewnić pacjentom z neurocysticerkozą realną szansę na życie wolne od wyniszczających objawów neurologicznych.

Co najważniejszego należy zapamiętać o długoterminowym przebiegu neurocysticerkozy?

Neurocysticerkoza to choroba o charakterze przewlekłym – prawie połowa pacjentów doświadcza objawów neurologicznych nawet 12 lat po zakończeniu leczenia, w tym ponad jedna czwarta zgłasza napady padaczkowe. Leczenie albendazolem, choć może przynosić krótkoterminowe korzyści, nie wykazuje istotnego wpływu na długoterminowy profil objawowy, co kwestionuje obecne podejście terapeutyczne skoncentrowane wyłącznie na eliminacji pasożyta. Kluczowe jest długoterminowe monitorowanie neurologiczne wszystkich pacjentów z NCC, niezależnie od zastosowanego leczenia przeciwpasożytniczego.

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci ze zwapniałymi torbielami lub całkowitym rozwiązaniem zmian w obrazowaniu – wbrew intuicji, również oni mogą doświadczać napadów padaczkowych w późniejszym okresie. Obecność zwapnień nie wyklucza ryzyka przyszłych objawów neurologicznych, a ich rola w utrzymywaniu symptomów pozostaje przedmiotem debaty i wymaga dalszych badań. Pytanie, czy napady związane ze zwapniałymi torbielami są prowokowane czy nieprowokowane, ma fundamentalne znaczenie dla klasyfikacji padaczki i strategii leczenia długoterminowego.

Wyniki tego najdłuższego jak dotąd badania obserwacyjnego pacjentów z NCC podkreślają pilną potrzebę rewizji protokołów terapeutycznych i rozwoju nowych strategii ukierunkowanych nie tylko na eliminację pasożyta, ale przede wszystkim na złagodzenie przewlekłych następstw neurologicznych. Neurocysticerkoza jako zaniedbana choroba zakaźna wymaga większej uwagi społeczności medycznej i badawczej, aby zapewnić pacjentom skuteczne, kompleksowe leczenie i realną szansę na życie wolne od wyniszczających objawów neurologicznych.