Półroczna vs roczna MDA w eliminacji filariozy – badanie z PNG

Czy częstsze podawanie leków przeciw filariozie rzeczywiście przyspiesza eliminację choroby?

Papua-Nowa Gwinea zmaga się z jednym z najwyższych wskaźników filariozy limfatycznej (LF) na świecie – szacuje się, że 6,4 miliona ludzi w 14 z 22 prowincji jest zagrożonych zakażeniem pasożytami Wuchereria bancrofti i Brugia. Choroba ta, przenoszona przez komary, prowadzi do obrzęków limfatycznych, wodonercza, zapalenia naczyń i węzłów chłonnych, powodując znaczące pogorszenie jakości życia. WHO zaleciła masową terapię lekami przeciwpasożytniczymi (MDA) jako strategię eliminacji LF – standardowo 5 rocznych rund z diethylcarbamazyną (DEC) i albendazolem. Jednak realizacja tego programu w krajach o słabej infrastrukturze zdrowotnej stanowi wyzwanie logistyczne i finansowe.

Czy zwiększenie częstotliwości podawania leków – z rocznych na półroczne rundy MDA – mogłoby przyspieszyć osiągnięcie celów eliminacyjnych WHO (poniżej 1% mikrofilaremii i 2% antygenu krążącego)? Taką hipotezę zaproponowały modele matematyczne oparte na danych z Afryki Zachodniej i Indii, sugerujące, że półroczna MDA mogłaby skrócić czas eliminacji i obniżyć koszty programu. Niniejsze badanie postanowiło sprawdzić to w praktyce klinicznej, w rzeczywistych warunkach Papui-Nowej Gwinei.

Jak zaprojektowano porównanie dwóch strategii MDA?

Badanie przeprowadzono w latach 2013-2018 w prowincjach East Sepik i Sandaun w Papui-Nowej Gwinei – regionach górskich o trudnym terenie, słabej infrastrukturze drogowej i populacji zajmującej się rolnictwem subsystencyjnym. Kluczowe było, że obszary te nie miały wcześniejszej historii MDA przeciw LF. Wybrano 8 obszarów monitorowanych (sentinel sites), reprezentujących małe jednostki administracyjne (wards) o populacji około 1000 osób każda. Cztery obszary otrzymywały MDA półrocznie (5 rund w ciągu 27 miesięcy), a cztery rocznie (3 rundy w ciągu 26 miesięcy).

W każdym obszarze monitorowanym przeprowadzono 4 przekrojowe badania przesiewowe: na początku (przed MDA), po 12, około 27 i około 40 miesiącach od pierwszej rundy MDA. W każdym punkcie czasowym losowo wybierano gospodarstwa domowe i zapraszano wszystkich mieszkańców w wieku ≥5 lat do udziału, aż osiągnięto około 400 uczestników na obszar. Łącznie w kolejnych rundach uczestniczyło od 2360 do 3175 osób. Terapia obejmowała pojedynczą dawkę doustną DEC (6 mg/kg) z albendazolem (400 mg), podawaną pod bezpośrednim nadzorem personelu badania.

Mikrofilaremię (Mf) wykrywano mikroskopowo w rozmazach krwi pobranych nocą (20:30-24:00), gdy pasożyty krążą w krwi obwodowej. Antygen krążący W. bancrofti (CFA) mierzono za pomocą testów szybkich – ICT na początku, a następnie bardziej czułym testem FTS (filarial test strip) w kolejnych rundach, który pozwalał na półilościową ocenę nasilenia zakażenia (skala 0-3). Głównym punktem końcowym było osiągnięcie celów WHO: <1% Mf i <2% CFA.

Jakie efekty przyniosły różne schematy terapii?

Oba schematy MDA przyniosły dramatyczny spadek mikrofilaremii już po pierwszym roku – z 23-24% na początku do 2,5-4,6% po pierwszej rundzie lub dwóch półrocznych rundach. To 5-10-krotne zmniejszenie częstości występowania było imponujące, biorąc pod uwagę średnią zgodność w przyjmowaniu leków na poziomie około 68%. Po 3 latach obserwacji obszary z roczną MDA (3 rundy) osiągnęły całkowitą eliminację mikrofilaremii – nie wykryto ani jednej osoby Mf-dodatniej. W obszarach z półroczną MDA (5 rund) znaleziono 4 osoby Mf-dodatnie, co dało częstość występowania 0,3% (95% CI: 0,1-0,7%). Różnica ta nie była statystycznie istotna (p=0,13).

Antygen krążący (CFA), marker obecności dorosłych robaków, również spadł w obu grupach, choć wolniej niż mikrofilaremia. W grupie rocznej MDA częstość występowania CFA zmniejszyła się z 46,4% do 29,5% po 3 latach, podczas gdy w grupie półrocznej – z 53,4% do 35,2%. W latach 2 i 3 różnice między grupami były statystycznie istotne w analizie nieskorygowanej (p<0,0001), na korzyść rocznej MDA. Jednak po uwzględnieniu wieku, płci, użycia moskitier i obszaru monitorowanego w modelu GEE (generalized estimating equations), różnice te przestały być istotne statystycznie (p=0,833 dla CFA, p=0,728 dla Mf).

Nasilenie zakażenia mierzone półilościowo testem FTS również spadło podobnie w obu grupach (ANOVA, p=0,52). Redukcja mikrofilaremii była obserwowana we wszystkich grupach wiekowych. Interesujące, że u osób w wieku 21-30 lat w obszarach z półroczną MDA nie zaobserwowano spadku częstości występowania CFA – ta grupa wiekowa jest zazwyczaj najbardziej obciążona zakażeniem, szczególnie mężczyźni, i ma tendencję do niższej zgodności z MDA ze względu na częstsze nieobecności związane z pracą.

Co te wyniki oznaczają dla programów eliminacji filariozy?

Badanie to dostarcza ważnych danych dla planowania programów eliminacji LF w obszarach endemicznych. Kluczowy wniosek jest jasny: zwiększenie częstotliwości MDA z rocznej na półroczną nie przyspiesza osiągania celów eliminacyjnych WHO, gdy roczna terapia jest wdrażana z odpowiednio wysoką zgodnością (≥65%). Oba schematy doprowadziły do redukcji mikrofilaremii poniżej 1% – progu określającego przerwanie transmisji LF – w ciągu 3 lat obserwacji.

Te wyniki są zgodne z podobnymi badaniami z Indonezji i Liberii, które również nie wykazały dodatkowych korzyści z półrocznej MDA. Sugeruje to, że wzór ten może być uniwersalny dla różnych obszarów endemicznych LF, niezależnie od lokalnych wektorów przenoszących chorobę czy poziomu endemiczności. W kontekście Papui-Nowej Gwinei istotnym czynnikiem mogło być niedawne wprowadzenie moskitier impregnowanych insektycydami długotrwałego działania (LLIN) – obecnych w 75-84% gospodarstw domowych w obszarach badania. Wcześniejsze badania z tego regionu wykazały, że moskitiery te redukują transmisję LF o 5-94% w zależności od wioski, co mogło zmniejszyć transmisję w społeczności do poziomu, przy którym półroczna MDA nie daje już dodatkowych korzyści.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń metodologicznych. Po pierwsze, obszary monitorowane były często wybierane z przyczyn logistycznych (dostępność, gotowość lokalnych liderów do współpracy), a nie losowo, co może ograniczać reprezentatywność wyników dla całej populacji endemicznej. Po drugie, MDA nie była systematycznie wdrażana w całej jednostce implementacyjnej (prowincji), ale koncentrowała się na obszarach monitorowanych i ich okolicach. Niemniej jednak, mimo znacznej zmienności zakażenia LF między poszczególnymi obszarami (częstość występowania Mf wahała się od 9% do 35%), średnie wartości Mf i CFA były podobne między grupami z półroczną i roczną MDA na początku badania.

Warto też zwrócić uwagę na kwestię pomiaru zgodności z terapią. Zgodność była szacowana na podstawie liczby osób bezpośrednio obserwowanych podczas przyjmowania leków, podzielonej przez populację z narodowego spisu z 2011 roku. Rzeczywisty zasięg mógł być wyższy niż oficjalnie raportowany, szczególnie w obszarach monitorowanych, co może częściowo wyjaśniać imponującą 91% redukcję Mf po pierwszej rundzie MDA w grupie rocznej, mimo zgłoszonej zgodności na poziomie 68%. Spis ludności mógł być nieaktualny lub niedokładny.

Jak te wyniki wpisują się w globalną strategię eliminacji LF?

Papua-Nowa Gwinea pozostaje jednym z najtrudniejszych wyzwań dla Globalnego Programu Eliminacji Filariozy Limfatycznej (GPELF). Do 2025 roku tylko 3 z 14 endemicznych prowincji otrzymały MDA zgodnie z zaleceniami WHO. Niniejsze badanie zostało przeprowadzone w okresie, gdy standardem było 5 rocznych rund MDA z DEC i albendazolem. Obecnie WHO zaleca potrójną terapię lekową (IDA – iwermektyna, DEC i albendazol), która okazała się bardziej skuteczna w osiąganiu trwałego usunięcia mikrofilaremii niż dwulekowe schematy.

W 2018 roku Papua-Nowa Gwinea przyjęła nową rekomendację WHO dotyczącą IDA. Prowincja New Ireland, która otrzymała 3 roczne rundy MDA z DEC i albendazolem (2014-2016), a następnie jedną rundę IDA (2018), stała się pierwszą prowincją w PNG, która przeszła pierwszą ocenę transmisji (TAS) u dzieci w 2021 roku. To sugeruje, że już 2 roczne rundy MDA z IDA, przy wysokim zasięgu, mogą być wystarczające do eliminacji LF w wielu obszarach PNG, szczególnie w regionach o wysokim użyciu moskitier impregnowanych insektycydami.

“Roczna MDA działa dobrze, gdy jest wdrażana odpowiednio z wysokimi wskaźnikami przyjmowania leków” – piszą autorzy badania, podkreślając, że kluczem do sukcesu nie jest zwiększanie częstotliwości MDA, ale zapewnienie wysokiej jakości i zasięgu rocznych programów. Zasoby, które byłyby wykorzystane na półroczną MDA, powinny być zamiast tego przeznaczone na kompleksowy monitoring i ewaluację, aby dokumentować sukcesy i identyfikować obszary problemowe wymagające dodatkowej interwencji.

Czy warto zmieniać obecne strategie eliminacji filariozy limfatycznej?

Badanie to jednoznacznie pokazuje, że trzy roczne rundy MDA z diethylcarbamazyną i albendazolem są wysoce skuteczne w redukcji parametrów zakażenia LF w Papui-Nowej Gwinei, osiągając cele eliminacyjne WHO (<1% mikrofilaremii) porównywalne z wynikami pięciu półrocznych rund. Zwiększanie częstotliwości MDA nie przynosi dodatkowych korzyści, gdy roczna terapia jest wdrażana z odpowiednio wysoką zgodnością (≥65%) i w połączeniu z kontrolą wektorów poprzez moskitiery impregnowane insektycydami.

Dla lekarzy i organizatorów programów zdrowia publicznego kluczowy wniosek jest praktyczny: zamiast komplikować logistykę i zwiększać koszty poprzez częstsze rundy MDA, należy skupić się na zapewnieniu wysokiej jakości rocznych programów. To oznacza lepszą edukację społeczności, skuteczniejszą mobilizację do uczestnictwa, staranny monitoring zasięgu i identyfikację barier w dostępie do terapii. Przyszłe badania powinny ocenić wpływ nowej potrójnej terapii IDA w warunkach Papui-Nowej Gwinei, która może dalej skrócić czas potrzebny do eliminacji LF jako problemu zdrowia publicznego.