Potrójna terapia zmienia oblicze leczenia zakażeń pasożytniczych

Czy potrójna terapia zmienia oblicze leczenia pasożytów?

Badania przeprowadzone w Papua-Nowej Gwinei wykazały istotną przewagę potrójnej terapii lekowej nad podwójną w zwalczaniu zakażeń pasożytniczych przenoszonych przez glebę. W prowincji Madang przeprowadzono klastrowe randomizowane badanie kliniczne, którego celem była ocena wpływu masowego podawania leków (MDA) z zastosowaniem potrójnej terapii (iwermektyna + dietylokarbamazyna + albendazol – IDA) w porównaniu do podwójnej terapii (dietylokarbamazyna + albendazol – DA) na zakażenia hakowormowe i strongyloidozę.

W regionie Zachodniego Pacyfiku zakażenia Necator americanus i Ancylostoma duodenale są powszechne, przy czym w Papua-Nowej Gwinei dominującym gatunkiem hakoworma jest N. americanus z szacowaną prewalencją 60-100%, co istotnie przyczynia się do wysokiej częstości występowania niedokrwistości z niedoboru żelaza. Strongyloidoza, wywoływana przez Strongyloides stercoralis, ma podobne cechy biologiczne do zakażeń hakowormowych – larwy obu pasożytów penetrują skórę, aby ustanowić zakażenie. Ciepłe, gliniaste gleby występujące w obszarach przybrzeżnych Papua-Nowej Gwinei sprzyjają przeżyciu larw, co prowadzi do wysokiej prewalencji pasożytów penetrujących skórę w tych obszarach.

Szacuje się, że w 2010 roku na świecie około 440 milionów osób było zakażonych hakowormem. Chociaż liczba ta zmniejszyła się do około 230 milionów w ostatniej dekadzie, ponad 2 miliardy ludzi pozostają zagrożone tą infekcją. Prewalencja S. stercoralis w Papua-Nowej Gwinei i na świecie nie jest tak dobrze ustalona ze względu na niską czułość technik diagnostycznych. Bardziej czułe badania molekularne i serologiczne sugerują, że globalne obciążenie strongyloidozą może wynosić nawet 617 milionów przypadków.

Światowa Organizacja Zdrowia zaleca chemioterapię zapobiegawczą przeciwko pasożytom przenoszonym przez glebę z wykorzystaniem leków benzimidazolowych (albendazol lub mebendazol) dla dzieci w wieku przedszkolnym i szkolnym oraz kobiet w wieku rozrodczym. Jednak starsze dzieci i dorośli często mają najcięższe obciążenie zakażeniami hakowormowymi i strongyloidozą, co może podtrzymywać transmisję w społecznościach, jeśli pozostaną nieleczeni. Programy masowego podawania leków przeciwko filariozie limfatycznej, obejmujące albendazol, zapewniają leczenie starszym dzieciom i dorosłym, zmniejszając obciążenie pasożytami w obszarach objętych MDA.

Benzimidazole mają ograniczoną skuteczność przeciwko Trichuris spp i strongyloidozie. Iwermektyna (IVM) jest lekiem z wyboru w leczeniu S. stercoralis. Według niedawnego przeglądu Cochrane, iwermektyna jest skuteczniejsza niż albendazol, z wskaźnikiem wyleczenia szacowanym na 74-84% dla IVM w porównaniu do 48% dla albendazolu. Połączenie IVM i ALB jest również bardziej skuteczne w leczeniu Trichuris spp niż każdy z tych leków stosowany osobno, chociaż skuteczność terapii skojarzonej jest zmienna w różnych krajach.

Jakie dowody kliniczne potwierdzają skuteczność MDA z IDA?

W 2017 roku WHO zaleciła terapię trzema lekami (IDA) do MDA w obszarach endemicznych dla filariozy limfatycznej poza Afryką Subsaharyjską, które albo nie rozpoczęły MDA, albo nie przerwały transmisji po wielu rundach DEC plus ALB. Od 2018 do 2022 roku rozdystrybuowano 166 milionów dawek IDA w 25 krajach endemicznych dla filariozy limfatycznej.

Badanie przeprowadzono w 24 wioskach dystryktu Bogia w prowincji Madang w latach 2016-2018. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do otrzymania jednorazowej dawki IDA lub DA. Próbki kału były zbierane od mieszkańców wiosek przed MDA i 12 miesięcy po leczeniu. Badanie zostało zatwierdzone przez odpowiednie komisje etyczne, a wszyscy dorośli uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę. W przypadku dzieci uzyskano zgodę od co najmniej jednego rodzica lub opiekuna.

Randomizacja została przeprowadzona na poziomie wioski. Statystycy badania zidentyfikowali pary wiosek o podobnej wielkości populacji i wskaźnikach zakażenia filariozą limfatyczną, a następnie losowo przydzielili (1:1 przy użyciu generatora liczb losowych SAS) MDA z IDA lub DA dla każdej pary. Leczenie obejmowało pojedynczą dawkę dwulekowego schematu DEC (6 mg/kg masy ciała) plus ALB (stała dawka 400 mg) lub pojedynczą dawkę trzylekowego schematu IVM (200 µg/kg masy ciała) plus DEC (6 mg/kg masy ciała) plus ALB (400 mg).

Przed leczeniem prewalencja hakoworma była porównywalna między dwiema grupami (78% w grupie DA i 80% w grupie IDA). Dwanaście miesięcy po MDA, ogólna prewalencja hakoworma w grupie IDA była znacząco niższa – 34% (95%CI [29,40%]) w porównaniu do 57% (95%CI [51,62%]) w społecznościach DA (p<0,001).

IDA zmniejszyła intensywność zakażenia hakowormem o 93% (średnia geometryczna 58 jaj na gram kału na początku badania i 4 jaja na gram po 12 miesiącach; p < 0,001) w porównaniu do 85% redukcji intensywności zakażenia w wioskach leczonych DA (średnia geometryczna 81 jaj na gram vs 12 jaj na gram; p < 0,001). Ta większa redukcja obciążenia zakażeniem hakowormem w społecznościach leczonych IDA w porównaniu do DA była spowodowana znaczącą redukcją prewalencji hakoworma.

Aby uwzględnić możliwe różnice w płci, wieku, pokryciu wioski i początkowym zakażeniu na wyniki leczenia dla wszystkich uczestników, zbadano szanse przewidywania zakażenia hakowormem przy użyciu mieszanego modelu logistycznego między uczestnikami mieszkającymi w wioskach IDA i DA. Mieszkańcy wiosek IDA mieli o 45% mniejsze prawdopodobieństwo zakażenia hakowormem 12 miesięcy po leczeniu niż mieszkańcy wiosek DA (p = 0,049).

Interesujące jest również to, że zaobserwowano pośredni efekt MDA na zakażenie hakowormem, ponieważ nieleczeni mieszkańcy również wykazali spadek prewalencji i intensywności zakażenia 12 miesięcy po wdrożeniu MDA. Ten pośredni efekt był bardziej widoczny w społecznościach otrzymujących IDA niż DA, co sugeruje, że MDA zmniejszyło transmisję hakoworma. Wśród osób, które nie uczestniczyły w MDA, zaobserwowano 21% spadek prewalencji hakoworma (z 79% do 62%, p < 0,001) w wioskach leczonych DA i 47% redukcję prewalencji (z 80% do 41%, p < 0,001) w społecznościach leczonych IDA.

Czy potrójna terapia zapewnia kompleksową redukcję zakażeń?

W przypadku Strongyloides stercoralis, stosując test ELISA do wykrywania przeciwciał reagujących z rekombinowanym antygenem NIE, stwierdzono, że przy wartości odcięcia 0,067 jednostek gęstości optycznej (OD), czułość ELISA NIE wynosiła 91%, a swoistość 90%. Przy zastosowaniu tego punktu odcięcia, 192 z 283 (68%) osób w grupie IDA i 180 z 290 (62%) w grupie DA było dodatnich pod względem przeciwciał przeciwko antygenowi NIE S. stercoralis na początku badania. Dwanaście miesięcy po MDA, seroprewalencja zmniejszyła się w grupie IDA do 88 z 212 (41,5%) w porównaniu do 100 z 185 (54%) w grupie DA (p = 0,012). Seroprewalencja wzrastała z wiekiem i znacząco zmniejszyła się po leczeniu IDA w każdej grupie wiekowej, podczas gdy po leczeniu DA nie zaobserwowano istotnego spadku.

W przypadku uczestników z próbkami sparowanymi, wyjściowa prewalencja S. stercoralis w grupie IDA wynosiła 144 z 209 (69%), a w grupie DA 95 z 179 (53%). Po 12 miesiącach od leczenia, 22 osoby w grupie DA serorevertowały do wartości ujemnych, podczas gdy w grupie IDA serorevertowało 71 osób (do 49%). Zaobserwowano redukcję średniej wartości OD (p < 0,0001) w próbkach sparowanych od uczestników w grupie IDA i brak redukcji średniej wartości OD w grupie DA.

Badanie to wykazało, że pojedyncza runda MDA z IDA lub DA znacznie zmniejszyła obciążenie zakażeniem hakowormem w społeczności jeden rok po leczeniu w społecznościach o wysokiej wyjściowej prewalencji hakoworma. IDA zmniejszyła prewalencję w społeczności o 63% w porównaniu do 43% po DA. Oba schematy leczenia znacząco zmniejszyły odsetek osób z >2000 epg na początku badania (zakażenia umiarkowane i ciężkie według klasyfikacji WHO) o 82,4% dla IDA i 82,8% dla DA 12 miesięcy później. Jednak ta redukcja była porównywalna między grupami leczenia.

Badanie to podkreśla dodatkową korzyść z MDA z IDA, który teraz zawiera iwermektynę, który leczy pasożyty niebędące celem, takie jak Strongyloides i inne pasożyty przenoszone przez glebę, które są bardzo rozpowszechnione w Papua-Nowej Gwinei. Leczenie dorosłych z najwyższym obciążeniem pasożytami penetrującymi skórę jest niezbędne do zmniejszenia transmisji pasożytów w społecznościach, zwłaszcza wśród dzieci i kobiet w wieku rozrodczym.

Jak warunki sanitarne i MDA wpływają na kontrolę zakażeń?

Badacze zauważyli również, że w badanej populacji nie znaleziono pasożytów Trichuris i tylko dwie próbki z zakażeniem Ascaris wykryte metodą Kato Katz. Ten brak gatunków STH przenoszonych drogą fekalno-oralną i wysoka prewalencja gatunków STH penetrujących skórę są nietypowe. Zaobserwowano, że mieszkańcy tego obszaru Papua-Nowej Gwinei dbają o higienę osobistą, co może tłumaczyć brak gatunków STH przenoszonych drogą fekalno-oralną. Mieszkańcy zakładają toalety w zaroślach i regularnie z nich korzystają, zamiast defekować gdziekolwiek. Badacze spekulują, że te toalety stanowią idealne miejsca do wzrostu i namnażania się larw hakoworma i Strongyloides penetrujących skórę. Dlatego kluczowym elementem kontroli STH w tym obszarze byłoby utworzenie ulepszonych toalet w zaroślach, które zmniejszyłyby ryzyko STH penetrujących skórę.

W krajach takich jak Papua-Nowa Gwinea, z wysoką prewalencją hakoworma i Strongyloides, MDA z IDA przeciwko filariozie limfatycznej w połączeniu z ulepszonymi toaletami i urządzeniami sanitarnymi mogłoby mieć duży wpływ na obciążenie pasożytami przenoszonymi przez glebę. Wyniki sugerują, że strategie kontroli pasożytów powinny rozważać szersze stosowanie potrójnej terapii w obszarach, gdzie współwystępują różne zakażenia pasożytnicze.

Podsumowanie

Badania przeprowadzone w Papua-Nowej Gwinei wykazały znaczącą przewagę potrójnej terapii lekowej (IDA) nad podwójną (DA) w zwalczaniu zakażeń pasożytniczych. W przypadku zakażeń hakowormem, terapia IDA zmniejszyła prewalencję o 63% w porównaniu do 43% przy terapii DA, redukując intensywność zakażenia o 93%. W leczeniu Strongyloides stercoralis seroprewalencja w grupie IDA spadła do 41,5% w porównaniu do 54% w grupie DA. Badanie wykazało również pośredni efekt MDA, gdzie nawet nieleczeni mieszkańcy wykazali spadek prewalencji zakażeń. Szczególnie istotne okazało się połączenie terapii z odpowiednimi warunkami sanitarnymi. Wyniki sugerują, że szersze stosowanie potrójnej terapii w obszarach występowania różnych zakażeń pasożytniczych może przynieść znaczące korzyści w globalnej walce z pasożytami.

Bibliografia

Tobon Ramos Jannet A., Maure Tobias, Carias Lenore, Lew Daphne, Goss Charles, Samuel Anna, Tavul Livingstone, Fischer Peter U., Weil Gary J., Laman Moses, Robinson Leanne J., Pomat William and King Christopher L.. Impact of mass drug administration with ivermectin, diethylcarbamazine, and albendazole for lymphatic filariasis on hookworm and Strongyloides stercoralis infections in Papua New Guinea. PLOS Neglected Tropical Diseases 2025, 19(3), e1755-31. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0012851.