Skrócenie terapii albendazolem po operacji AE – wyniki EchinoVISTA

Echinokokoza pęcherzykowa (alveolar echinococcosis, AE) to rzadka, zagrażająca życiu choroba pasożytnicza wywołana przez stadium larwalne Echinococcus multilocularis. Zmiana w wątrobie ma charakter naciekowy, przypominający guz nowotworowy. Złotym standardem leczenia jest całkowita resekcja chirurgiczna połączona z 2-letnią terapią albendazolem (ABZ) – czasem ustalonym przez międzynarodowy konsensus WHO, pod warunkiem braku nawrotu w konwencjonalnym obrazowaniu wątroby. Jednak ABZ wiąże się z potencjalną hepatotoksycznością i leukopenią, co często wymusza redukcję dawki lub przerwanie leczenia. Dodatkowo jego działanie teratogenne wymaga skutecznej antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym.

Zastosowanie PET-CT z 18F-fluorodeoksyglukozą (18F-FDG) do oceny aktywności metabolicznej wokół zmiany AE oraz pomiar przeciwciał przeciwko rekombinowanemu Em18 (rEm18AB), które korelują z żywotnością pasożyta, pojawiły się jako obiecujące narzędzia wspierające decyzje terapeutyczne. Brakuje jednak prospektywnych danych potwierdzających bezpieczeństwo odstawienia ABZ przed standardowym 2-letnim okresem. Nie jest też jasne, czy indeks rEm18AB normalizuje się po 2 latach terapii u pacjentów wyleczonych chirurgicznie bez nawrotu w obrazowaniu.

Jak zaplanowano badanie EchinoVISTA?

Analiza wykorzystała dane z prospektywnego, wieloośrodkowego badania EchinoVISTA (NCT02876146), prowadzonego w sześciu szpitalach uniwersyteckich we wschodniej Francji między czerwcem 2012 a lipcem 2016. Głównym celem było określenie, czy połączenie PET-CT z konwencjonalnym obrazowaniem może pomóc w bezpiecznym skróceniu terapii ABZ u pacjentów z wątrobową postacią AE. Wtórnym celem, realizowanym retrospektywnie na prospektywnie zebranych próbkach surowicy, była ocena, jak monitorowanie indeksu rEm18AB może wspierać decyzje terapeutyczne.

Do analizy włączono pacjentów, którzy przeszli resekcję chirurgiczną z intencją wyleczenia. Spośród 45 uczestników badania EchinoVISTA, 16 pacjentów (36%) spełniło te kryteria – 12 mężczyzn i 4 kobiety w średnim wieku 54±17 lat. Żaden z nich nie był w stanie immunosupresji. Mediana maksymalnej średnicy zmiany AE wynosiła 6,5 cm (IQR: 5,7–7,9), a 75% zmian zlokalizowanych było w prawym płacie wątroby.

Obrazowanie (CT, MRI, FDG PET-CT) wykonywano zgodnie ze standardowymi protokołami instytucjonalnymi. PET-CT obejmowało akwizycje wczesną (1 h) i późną (3 h). Obrazowanie pooperacyjne planowano co 6 miesięcy przez pierwsze 2 lata, a następnie rocznie. Wszystkie dane obrazowe były systematycznie prospektywnie przeglądane podczas dedykowanych multidyscyplinarnych spotkań zespołu (MDT) z udziałem radiologów, lekarzy medycyny nuklearnej, hepatologów, parazytologów oraz chirurgów hepatobilianych.

Negatywność PET-CT definiowano jako brak subiektywnego wychwytu FDG wokół zmiany w akwizycjach 1 h i 3 h, potwierdzonego stosunkiem maksymalnego standardowego wychwytu (SUVmax) zmiana-do-wątroby ≤1,0. Negatywność MRI wymagała braku nowych lub progresywnych mikrotorbieli AE, dopuszczając jedynie stabilne zmiany pooperacyjne.

Jak prowadzono terapię albendazolem?

ABZ podawano w dawce 15 mg/kg/dobę w dwóch dawkach podzielonych (typowo 400 mg dwa razy dziennie; maksymalnie 800 mg/dobę), z regularnym monitorowaniem laboratoryjnym. Stosowano terapeutyczne monitorowanie leku (therapeutic drug monitoring, TDM) poprzez pomiar sulfotlenku albendazolu 4 godziny po porannej dawce (poziom szczytowy), aby kierować dostosowaniem dawki – docelowy zakres: 1–3 µmol/L.

Próbki krwi do analizy serologicznej zbierano systematycznie przed operacją, miesiąc po operacji, co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata, a następnie rocznie lub częściej w razie wskazań klinicznych. Pomiary wykorzystywały komercyjny zestaw rEm18-ELISA® (Bordier Affinity Products). Wyniki wyrażano jako indeks liczbowy – wartość ≥1 klasyfikowano jako pozytywną, <1 jako negatywną, zgodnie z wytycznymi producenta.

Jakie wyniki osiągnięto w grupie pacjentów?

Mediana czasu od diagnozy do operacji wynosiła 121 dni (IQR: 81–263), a mediana czasu przedoperacyjnej terapii ABZ wynosiła 3,5 miesiąca (IQR: 2–6,5). Resekcje wątroby obejmowały prawostronną hepatektomię (n=9), lewostronną hepatektomię (n=3), mezohepatektomię (n=1) oraz inne typy resekcji segmentowych. Ujemne marginesy (R0) uzyskano u 9/16 pacjentów (56%), podczas gdy resekcja R1 (margines mikroskopowy ≤1 mm) u 7/16 (44%).

Po jednym natychmiastowym zgonie pooperacyjnym, 15 pacjentów monitorowano przez średnio 46,7 miesiąca (IQR: 36–60; zakres: 24–72). Terapię ABZ przerwano z powodu cytolizy wątrobowej u dwóch pacjentów odpowiednio po 2 i 4 miesiącach od operacji – żaden z nich nie doświadczył nawrotu podczas 5-letniej obserwacji.

Zgodnie z protokołem EchinoVISTA, terapię ABZ elektywnie skrócono u 10 pacjentów (mediana czasu trwania: 14 miesięcy; IQR: 12,3–17,3). Decyzję podejmowano na podstawie braku aktywności metabolicznej w PET-CT i negatywnego obrazowania morfologicznego (MRI) po roku od operacji. Żaden z tych 10 pacjentów nie doświadczył nawrotu. W momencie odstawienia ABZ, pięciu miało negatywny indeks rEm18AB, podczas gdy pięciu wykazywało wyraźnie malejący, choć wciąż pozytywny (≥1), indeks.

Dwóch pacjentów kontynuowało ABZ przez standardowe 2 lata pomimo negatywnego obrazowania po roku, kierując się utrzymującymi się poziomami przeciwciał anty-Em2+. Obaj nadal mieli indeks rEm18AB ≥1 w momencie przerwania ABZ po 2 latach leczenia, i żaden nie nawrócił.

Jak zmieniał się indeks rEm18AB po operacji?

U 14 pacjentów bez nawrotu na końcu obserwacji, mediana spadku rEm18AB w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 50,8% (IQR: 31–72; zakres: 7–86%). Przy ostatniej wizycie kontrolnej w badaniu, indeks rEm18AB pozostawał pozytywny u 1/10 (10%) pacjentów z protokolarnym wczesnym odstawieniem, 1/2 (50%) z odstawieniem po 2 latach oraz 1/2 (50%) z wczesnym odstawieniem z powodu toksyczności – wszyscy bez nawrotu. Szacowany okres półtrwania rEm18AB wynosił 18 miesięcy (IQR: 11–27 miesięcy).

Jeden pacjent, u którego terapię ABZ zamieniono na mebendazol przed operacją z powodu toksyczności ABZ, wymagał kontynuacji leczenia przeciwpasożytniczego. Było to spowodowane utrzymującym się wychwytem FDG w PET-CT przy 1 h i 3 h w pobliżu miejsca resekcji przez pierwsze 2 lata po operacji (pomimo negatywnego MRI) oraz niemalejącym indeksem rEm18AB przez cały 5-letni follow-up.

„Nasze odkrycia, oparte na starannej 48-miesięcznej obserwacji, pokazują, że u pacjentów bez nawrotu potwierdzonego przez MRI i PET-CT po roku od operacji, przerwanie ABZ wcześniej niż w obecnie zalecanym 2-letnim okresie może być osiągnięte bez ryzyka” – piszą autorzy badania.

Jak często występowała toksyczność albendazolu?

Ciężka hepatotoksyczność związana z ABZ wystąpiła u 3 z 15 pacjentów (20%) w tej grupie. To istotna obserwacja, która podkreśla znaczenie minimalizowania niepotrzebnej ekspozycji na lek. ABZ charakteryzuje się zmienną biodostępnością zależną od pacjenta, która może się zmieniać w czasie, oraz potencjalną toksycznością – co uzasadnia poszukiwanie strategii skracania terapii przy zachowaniu bezpieczeństwa.

Warto zauważyć, że nawroty po kuratywnej chirurgii u pacjentów z AE są rzadkie – w literaturze opisywano częstości 1/88 (1%) i 2/74 (2%). W omawianej grupie jedyny nawrót wystąpił po resekcji R0, co sugeruje, że status marginesu chirurgicznego (R0 vs R1) nie powinien być głównym czynnikiem decydującym o skróceniu lub przedłużeniu terapii pooperacyjnej ABZ.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej?

To pierwsze prospektywne badanie zaprojektowane specjalnie w celu oceny bezpieczeństwa skrócenia terapii ABZ po kuratywnej operacji AE. Wyniki pokazują, że u pacjentów bez nawrotu potwierdzonego przez MRI i PET-CT po roku od operacji, przerwanie ABZ może nastąpić wcześniej niż po standardowych 2 latach – bez zwiększonego ryzyka nawrotu.

Kluczowym odkryciem jest obserwacja, że spadkowa tendencja indeksu rEm18AB – a nie absolutna negatywność – może służyć jako uzupełniający punkt odniesienia przy skracaniu czasu leczenia. Oczekiwanie na negatywny indeks nie powinno być absolutnym celem, ponieważ może nieuzasadnione przedłużać terapię. U dwóch pacjentów, którzy przerwali leczenie po 2 latach zgodnie z konsensusem międzynarodowym, indeks rEm18AB był nadal podwyższony w tym czasie, ale zmniejszał się w kolejnych latach obserwacji.

Decyzje o przerwaniu ABZ po roku powinny opierać się przede wszystkim na standaryzowanych kryteriach obrazowych – MRI i FDG PET-CT, a pomiar rEm18AB może służyć jako potwierdzenie. Brak nawrotu morfologicznego i metabolicznego w połączeniu z malejącym indeksem rEm18AB po roku leczenia uzasadniałby odstawienie ABZ. Odwrotnie, stabilne poziomy indeksu rEm18AB i/lub nieprawidłowości w PET-CT lub MRI uzasadniałyby kontynuację lub wznowienie terapii ABZ.

Badanie ma ograniczenia – brak jednoczesnej grupy kontrolnej 24-miesięcznej, mała liczba pacjentów oraz ograniczona możliwość generalizacji na grupy chińskie ze względu na różnice w wielkości zmian i czasie do operacji. Konieczne są większe, wieloośrodkowe badania z dłuższą obserwacją, aby potwierdzić te wyniki i udoskonalić postępowanie pooperacyjne z ABZ w AE.

Czy można bezpiecznie skrócić terapię albendazolem po operacji?

Wyniki badania EchinoVISTA dostarczają obiecujących dowodów wspierających rozważenie wcześniejszego przerwania ABZ po kuratywnej operacji, gdy obrazowanie przekrojowe i FDG PET-CT są negatywne, a kinetyka serologiczna jest korzystna. Brak nawrotów u wszystkich 10 pacjentów, którzy zakończyli terapię po medianie 14 miesięcy, sugeruje bezpieczeństwo tego podejścia. Kluczowe jest jednak zachowanie starannej, długoterminowej obserwacji – zgodnie z wytycznymi WHO z 2010 roku zalecającej 10-letni follow-up – dla wszystkich pacjentów po kuratywnej resekcji AE. Podejście to może znacząco zmniejszyć ekspozycję pacjentów na toksyczność związaną z długotrwałym stosowaniem ABZ, przy zachowaniu bezpieczeństwa onkologicznego. Status marginesu chirurgicznego (R0 vs R1) nie powinien być głównym czynnikiem decydującym o czasie trwania terapii – decyzje należy kierować przede wszystkim standaryzowanymi kryteriami obrazowymi, z możliwością uwzględnienia dynamiki rEm18AB jako dodatkowego potwierdzenia. Potrzebne są większe, zharmonizowane protokołowo grupy z dłuższą obserwacją, aby potwierdzić te wyniki i udoskonalić pooperacyjne zarządzanie ABZ w echinokokozie pęcherzykowej.